本报讯 3月20日，《自然·通讯》在线发表了我校合肥微尺度物质科学国家研究中心蔡刚课题组与加拿大拉瓦尔大学癌症研究中心Jacques Côté教授课题组联合攻关的研究论文。蔡刚课题组解析了来源酿酒酵母的乙酰转移酶NuA4/Tip60复合体的4.7埃分辨率的冷冻电镜结构，清晰描绘了亚基间的相互作用界面，揭示了NuA4/Tip60组装和调控的机制。蔡刚教授和王雪娟研究员为共同通讯作者。

NuA4/TIP60复合体是进化中非常保守和必需的多亚基复合体，具有乙酰化组蛋白H4/H2A和激活转录的能力，广泛参与了基因转录激活、DNA损伤修复、细胞周期等重要的细胞生理过程。除组蛋白底物外，NuA4/TIP60能乙酰化包括p53和众多转录因子在内的250多种非组蛋白底物，关键性地调控新陈代谢、自噬和细胞稳态、干细胞的维持和更新。人类催化亚基Tip60与其他几个NuA4/TIP60亚基包括TRRAP的突变，与多种癌症，如结肠癌、乳腺癌和前列腺肿瘤的肿瘤发生密切关联。

蔡刚教授课题组利用冷冻电镜，解析了4.7埃分辨率的NuA4/TIP60复合体TEEAA亚复合物和7.6埃分辨率的TEEAA-piccolo NuA4亚复合物的高分辨率结构，清晰揭示了NuA4/Tip60的组装及其调节界面。蔡刚课题组与Jacques Côté教授课题组的紧密合作，共同验证了NuA4/Tip60复合体组装和调控界面的结构及相关发现。他们发现尽管Tra1/TRRAP是缺乏激酶活性的“假激酶”，但它在 NuA4/TIP60 复合体中采取类似激活态激酶结构域的构象，介导了其他亚基的组装。首次鉴定出与癌症直接相关的TRRAP 突变聚集在NuA4/TIP60组装界面上。

研究表明，NuA4/TIP60在几种多发癌症（例如乳腺癌和前列腺癌）中显著下调，因此其抑制剂可专门针对癌细胞而不是健康细胞，研发特异性的NuA4/TIP60的抑制剂将为个性化治疗癌症带来重大突破。

           （合肥微尺度物质科学国家研究中心 生命科学学院 科研部）