本报讯  3月30日,我校生命科学与医学部周丛照教授和陈宇星教授课题组，利用单颗粒冷冻电镜技术解析了人类磷脂翻转酶ATP8B1-CDC50及其与生理底物磷脂酰丝氨酸复合物的三维结构，并借助一系列生化实验阐明了ATP8B1的底物特异性及其活性调控的分子机制。相关研究成果在线发表在《美国科学院院报》（PNAS）上。

脂质双分子层的不对称性是真核生物细胞膜的标志性特征，维系一系列细胞功能，如膜稳定性、细胞形状、细胞信号传导以及胆汁和胆固醇稳态等。人类ATP8B1是一种P4型ATP酶，主要定位于肝脏的胆管细胞和小管膜上，利用ATP水解产生的能量将磷脂从细胞外膜翻转到内膜，对维持肝肠等细胞膜稳态具有重要作用。ATP8B1的功能缺陷会导致严重的人类疾病相关，如I型进行性家族性肝内胆汁淤积症，严重时将发展成肝胆管癌等疾病。

研究者结合体外ATP水解活性以及基于荧光标记的脂质翻转活性检测，首次利用生化手段证明了磷脂酰丝氨酸是ATP8B1的真正生理底物。结构比对发现，无配基的ATP8B1处于天然的磷酸化状态，其氨基端和羧基端分别插入三个胞内结构域之间，处于自抑制状态。这一首次发现的全新构象，更新了我们对P4型ATP酶转运循环的认识。阐明了ATP8B1介导的胆酸盐循环过程中膜脂不对称性修复的分子机理，揭示了ATP8B1在底物和肝内胆酸盐共同作用下的“自抑制-抑制解除-酶活增强”的精细调控机制，同时还为胆汁淤积症等疾病的治疗干预和药物设计提供了结构基础。

周丛照、陈宇星和侯文韬为论文共同通讯作者，程梦婷和陈宇为共同第一作者。   (生命科学与医学部)