本报讯   中国科大生命科学与医学部许超教授、张凯铭教授与国外学者合作，揭示CRL2APPBP2 E3泛素连接酶识别底物羧基端降解信号的分子机制。10月16日，相关成果在线发表于《美国科学院院刊》。

在泛素介导的蛋白质降解途径中，E3泛素连接酶通过与底物中不稳定的基序选择性结合来决定真核细胞蛋白质降解的特异性。蛋白质暴露的羧基末端降解信号（C-degron）可被Cullin-RING E3泛素连接酶复合体中不同的底物受体所识别，包括APPBP2等。而APPBP2已被证明能识别底物羧基末端Arg-x-x-Gly基序（R-x-x-G/C-degron）并介导底物降解，但其中的分子机制仍然未知。

研究人员通过冷冻电镜解析CRL2APPBP2与三种不同R-x-x-G/C-degron小肽的复合物结构。结构分析表明，所有C-degron小肽结合在由APPBP2的TPR repeats 6-11所组成的一个深口袋中，C-degron序列中的Gly和Arg分别被APPBP2口袋中的窄沟槽以及带负电的表面所识别。APPBP2与C-degron的Arg-5、Asn-4和Lys-3的主链形成氢键网络赋予-5RNKG-2基序刚性，从而阐明C-degron Arg和Gly之间需要间隔两个残基（R-x-x-G）的机理。生物化学实验表明R-x-x-G在C-degron序列中的位置还具有一定可塑性，R-x-x-G羧基端加入1-3个残基不影响与APPBP2结合。研究人员后续利用突变、等温滴定量热实验验证R-x-x-G/C-degron结合界面，并通过细胞内基于双荧光的蛋白质稳定性报告系统揭示C-degron通过招募CRL2APPBP2介导绿色荧光蛋白质降解。此外，该项研究还为未来设计靶向CRL2APPBP2的小分子抑制剂和PROTAC分子提供基础。

我校许超教授、张凯铭教授与以色列巴伊兰大学Itay Koren教授为该论文共同通讯作者。许超课题组博士研究生赵是栋与Itay Koren课题组Diana Olmayev Yaakobov为共同第一作者。          

（生命科学与医学部）