本报讯  中国科大生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室王毅课题组、魏海明课题组，联合复旦大学人类表型组研究院丁琛课题组，于6月10日在《自然·免疫学》上在线发表了题为“Targeting lactylation reinforces NK cell cytotoxicity within the tumor microenvironment”的研究论文。该研究首次揭示了肿瘤微环境中乳酸通过在自然杀伤（NK）细胞内形成乳酸化修饰，从而抑制其抗肿瘤功能的新机制。此外，该研究从调控乳酸化修饰的角度出发，为突破肿瘤微环境中高乳酸屏障对NK细胞功能的限制提供了新的干预靶点，并提出了基于小分子化合物的干预策略。

本项研究揭示了骨髓微环境中高浓度乳酸在NK细胞内诱导赖氨酸乳酸化修饰的现象，并进一步发现，NK细胞中乳酸化修饰水平的升高与NAD+稳态受损、线粒体碎片化以及抗肿瘤功能减弱密切相关。基于王毅课题组前期关于利用小分子化合物增强NK细胞抗肿瘤功能的研究工作，该研究提出了一种创新干预策略，即通过联合使用烟酰胺核苷（Nicotinamide riboside，NAD+前体）和厚朴酚（Honokiol，SIRT3激活剂），激活表观遗传调控因子SIRT3（去乳酸化修饰酶），从而调节乳酸化修饰水平以恢复NK细胞的抗肿瘤功能。

此外，该研究还阐明了小分子化合物联用组合通过调控蛋白激酶ROCK1上的乳酸化修饰水平，进一步影响线粒体分裂蛋白DRP1的磷酸化修饰水平，从而有效防止线粒体碎片化并最终恢复NK细胞的抗肿瘤功能的新机制。该研究从乳酸化修饰导致NK细胞免疫失能的新视角出发，为重塑肿瘤微环境中NK细胞的抗肿瘤功能提供了重要理论依据，同时也为提升NK细胞免疫治疗效果提供了新策略。

中国科大免疫应答与免疫治疗全国重点实验室金晶副研究员、博士研究生颜培栋，中国科大附属第一医院王冬耀副研究员，复旦大学人类表型组研究院白琳博士为该论文的共同第一作者。中国科大免疫应答与免疫治疗全国重点实验室王毅研究员为首要通讯作者（Lead Contact），中国科大魏海明教授、复旦大学人类表型组研究院丁琛教授、中国科大附属第一医院王冬耀副研究员为该论文的共同通讯作者。

（生命科学与医学部 免疫应答与免疫治疗全国重点实验室 科研部）