本报讯 中国科大刘强团队揭示了在衰老和阿尔茨海默病的大脑中会产生大量的谷氨酸tRNA片段，并在线粒体内发生异常累积，导致线粒体蛋白的翻译发生损伤以及内嵴结构发生破坏，最终损伤谷氨酸的合成过程，加速大脑衰老和阿尔茨海默病的病理进程。相关研究成果3月7日发表在学术期刊《细胞代谢》上。

研究人员首先发现谷氨酸tRNA片段在大脑衰老进程中，其表达水平显著上升，并且这种增加具有物种保守性。除了衰老的大脑，在阿尔茨海默症病人的大脑中也同样检测到谷氨酸tRNA片段的增加。进一步的研究表明，谷氨酸tRNA片段的产生是依赖于angiogenin（ANG）：ANG在衰老过程中从细胞核异常定位到细胞质，并对谷氨酸tRNA进行切割。

研究人员利用分子杂交以及免疫荧光等技术发现谷氨酸tRNA片段主要在谷氨酸能神经元中的线粒体内发生异常积累。通过RNA-pull down和蛋白质谱的方法鉴定了谷氨酸tRNA片段的结合蛋白-线粒体亮氨酸氨酰化合成酶（LaRs2）。研究人员利用生化实验和透射电镜技术发现谷氨酸tRNA片段和线粒体亮氨酸tRNA竞争性结合LaRs2，破坏线粒体亮氨酸tRNA的氨酰化以及线粒体蛋白的翻译过程，进一步损伤线粒体内嵴结构以及谷氨酰胺酶依赖的谷氨酸的合成过程，进而加速大脑衰老的进程。

设计靶向该tRNA片段的反义寡核苷酸，并注射到衰老小鼠的大脑内，可以通过恢复谷氨酸能神经元中线粒体的蛋白翻译，内嵴结构，以及脑谷氨酸水平，显著减轻衰老小鼠学习记忆障碍。这些研究结果进一步支持谷氨酸tRNA片段是加速大脑衰老的重要风险因子，这也为减缓脑衰老相关的学习记忆功能障碍提供了新的治疗靶点。

综上，这项研究揭示了在脑衰老和阿尔茨海默病中异常积累的谷氨酸tRNA片段通过损伤线粒体的蛋白翻译过程和内嵴结构，抑制谷氨酸的合成，进而加速大脑衰老和阿尔茨海默病的病理进程。该项研究对理解大脑衰老与阿尔茨海默病的发病机制具有重要意义，揭示了tRNA片段在大脑衰老中的全新作用，并且提出了延缓认知衰退的治疗新思路。

中国科学技术大学特任副研究员李定丰为论文第一作者，刘强教授为论文的通讯作者。

（生命科学与医学部）